第二套人民币在设计、印制发行工作中，得到了周恩来、陈云等中央领导同志的极大关怀和高度重视。他们亲自审查了整个设计方案。在设计时，采纳了周总理提出的许多具体的、宝贵的修改意见，使第二套人民币设计主题思想明确，印制工艺技术先进，主辅币结构合理，图案颜色新颖。其中第二套人民币图案的设计隐含着不为大众所熟悉的故事。
新中国诞生后，人民币伴随着共和国的成长，经历了几度风雨、几度春秋。它的变迁历史，数十年来一直秘而不宣，以至当今仍鲜为人知。所以中国人民币以毛泽东的图像为图案是再好不过了。因此最初的第二套人民币的图案是如下的：1元券是天安门城楼正面挂毛泽东画像；2角券的火车头也挂毛泽东像；5元券是少数民族人物抬着一幅毛泽东肖像。
新币设计委托晋察冀边区印刷局进行设计、制版和印刷。送审时，毛泽东说：“人民币是属于国家的，是政府发行的，我现在是党的主席，不是政府主席，怎么能把我的头像印上呢？毛泽东一再严肃强调：“为了制止传统的歌功颂德现象，要遵守党的七届二中全会决议，不得在人民币上印刷我的像。”
周恩来亲自审核了该方案及每一个票版的画稿： 1分券的主景设计中，原面的汽车是我国装配的美式汽车图样，建议“还是改一下为好，免得外人误会”；2角券上毛泽东号机车头上有毛主席像，建议改为五角星；1元券原设计稿主景为天安门，有红旗、彩灯及毛主席像，批示将红旗、彩灯和墙上挂像去掉；2元券原设计稿为金黄色，与其他主币色调很不协调，“在广大劳动群众的习惯上易于混淆”，建议改为蓝色；5元券的主景“民族大团结”，原设计稿为群像中有人高举毛主席的画像，10元券，周恩来指出原设计的工农兵主景中的“农妇”，“年纪太苍老，要画得健康一些”，“战士的形象不够英勇，手中拿的还是美式卡宾枪，不恰当”，要求重新修改完善。
经过修改之后，这套人民币设计主题思想明确，分票以工业、交通为主题，角票反映农业机械化，搞好生产、建设工业的场面，体现了新中国社会主义建设的新风貌；表现了中国共产党革命的战斗历程；表现了各族人民大团结和工农联盟的主题思想。第二套人民币发行后立即得到了人民群众的欢迎，称赞这套人民币好看、好认、好算、好使。实践证明，第二套人民币成为我国第一套完整、精致的货币，对健全我国货币制度，促进社会主义经济建设发挥了重要作用。
